生物模型

6590 万参数的模型，把「设计蛋白质」从头到尾压成一步

2026年11月8日3 次阅读
6590 万参数的模型，把「设计蛋白质」从头到尾压成一步

导语

11 月 6 日，杭州一家叫力文所（Levinthal）的公司把一份 58 页的技术报告挂上了 GitHub：Pallatom2，一个全原子蛋白设计模型，6590 万参数，210 次生物膜层干涉（BLI）实测里有 112 个设计真的结合上了靶点。

这不是那种「刷新榜单」的故事。它有意思的地方在于两件事同时成立：模型比同行小一个数量级，但湿实验的阳性率不低；而且它比的是 Anthropic 的 Claude——报告里专门开了一节，拿 Claude 公开的 binder 设计结果做对照。

（本文基于多家媒体转述整理，技术细节以力文所 58 页技术报告、GitHub 仓库 README 与作者本人的公开发布为准。）

先把最容易误读的三件事说在前面：权重没有放出来，这不是开源模型；亲合力是 BLI 的 apparent KD，不等于真实解离常数；26.1% 的候选压根没表达出来，报告自己把这列为最大瓶颈之一。

3分钟看懂

  • 是什么：Pallatom2，一个 Atom-to-Atom 的蛋白生成模型。它把「氨基酸序列、主链构象、侧链几何、靶点界面接触」放在同一个生成过程里，而不是先设计骨架、再反推序列、再打分过滤。
  • 谁做的：杭州力文所生物科技（Hangzhou Levinthal Biotechnology），9 位作者，通讯作者 Haobo Wang 与 Weikun Wu。公司 2021 年 9 月成立，2025 年 12 月完成数千万人民币 Pre-A，主力产品就是全原子设计平台 Pallatom。
  • 多大：6590 万参数。同一份报告的对比图里，RFD4-Proteina 是 4.356 亿、BoltzGen 是 4.96 亿、BindCraft 背后的 AF2 是 9300 万。
  • 怎么做到小的：核心是「残基引导的稀疏全原子注意力」。先用残基层面的关系画一张图，只在图上相邻的残基组内部做原子级注意力——把原子对的数量从平方级砍下来。
  • 统一表示：Atom14，每个残基固定 14 个原子槽位，覆盖 39 种氨基酸类型（含 L 型和 D 型）。不足 14 个原子的残基用虚拟原子补齐。
  • 能设计多大：单链采样到 1600 残基；同源多聚体做到 C3 到 C10 对称、组装长度 600–2000 残基。9 个样例的全原子 RMSD 在 0.84–1.59 Å，平均 pLDDT 93.3–96.07。
  • 湿实验成绩：10 个靶点、12,428 个生成样本（每靶 728–2,400）、284 个候选进入表达、112 个有活性 / 98 个无活性 / 74 个没表达出来。完成 BLI 的 210 个里，活性率 53.3%。
  • 最好的几个数：SC2RBD 3.96 pM、PD-L1 33.8 pM、IL-7RA 182 pM、BCMA 187 pM、VEGF-A 224 pM。10 个靶点全部拿到结合子，6 个到皮摩尔级。
  • 最该记住的一句：它证明的不是「小模型也能打」，而是「把原子级的几何和靶点界面放进同一个生成过程，比堆参数更省事」。

「分阶段设计」到底卡在哪

蛋白 binder 设计的传统流水线有这么几步：先找一个能贴合靶点表面的骨架（RFdiffusion 那类），再在骨架上反推序列（ProteinMPNN 那类），然后用 AlphaFold 重新折叠验证序列和结构是否自洽，最后按界面打分排序。

每一步单独看都很成熟，但四步串起来会漏东西。最典型的是侧链。骨架生成阶段通常不认真处理侧链——侧链构象空间太大，模型往往只保证主链合理，侧链留给最后一步「打包」（packing）。可决定结合强弱的恰恰是侧链：氢键几何、电荷互补、空间位阻，全在侧链上。

结果就是：计算筛选说这个设计界面打分很高，做出来一测不结合。Pallatom2 的报告把这件事说得挺直白——「合理的折叠和漂亮的 in silico 分数，并不自动等于实验上能测到的结合」。

Pallatom2 的解法是把这四步压成一步：序列、主链、侧链、界面接触同时生成。它的条件控制也按这个思路设计——你可以指定「哪些接触必须有、哪些必须避免、哪些区域可以自由变形」，也可以指定某个 motif 固定、某些侧链不重打包。

6590 万参数是怎么撑住的

全原子建模的代价很直接：原子数量是残基数量的 8–14 倍，注意力要对所有原子对算，复杂度按平方涨。1600 残基的链大概有 2 万个原子，稠密注意力的矩阵没法看。

Pallatom2 的办法是先粗后细：残基层面先建一张关系图，只在图上被认为「有关系」的残基组内部，才展开原子级的注意力。残基层面的全局结构由一套表示管，原子层面的局部几何由稀疏注意力管，两边双向交换信息。

这个设计带来的直接好处是参数量塌下来了。对比很残酷：BoltzGen 4.96 亿、RFD4-Proteina 4.356 亿、BindCraft 用的 AF2 9300 万，Pallatom2 是 6590 万，比最小的那个还少三成。

但报告里有个细节值得注意，也是这类自研模型的通病：它没有做消融。作者自己承认，「这些观察不能把训练数据准备方式的贡献，从架构或采样策略里分离出来，需要受控消融」。换句话说，「小模型为什么能打」这个因果链，报告没给完整证据。

53.3% 这个数字，得拆开读

先把口径说清楚，因为这个数字最容易被写成「成功率 53.3%」。

正确的读法是：在完成 BLI 测试的 210 个候选里，112 个测到了结合活性。但 210 不是全部——最初有 284 个候选进入表达环节，其中 74 个（26.1%）根本没表达出来，压根没进 BLI。所以按全部 284 个算，活性率是 39.4%。

这两个数都得给。只写 53.3% 是美化，只写 39.4% 也不公平——没表达是表达系统的问题，不完全是设计的问题。报告对这个做过归因：疏水性（GRAVY）每高一个标准差，不表达的几率变成 2.07 倍（95% CI 1.42–3.00，q=0.000889），其他五个特征（pI、净电荷密度、长度、预测二硫键数、游离半胱氨酸数）都没有独立的显著关联。

还有一个数字更能说明这轮实验的定位：每个靶点只采样了 728–2,400 个候选。报告专门拿这个跟 Claude 的公开协议对比——Claude 单靶点的协议目标是 2 万到 20 万个设计，14 靶点的战役是 10 万到 100 万。差了大约一到三个数量级。

这一点很关键。它意味着 Pallatom2 不是靠「暴力多采样、优中选优」赢的，而是靠单次生成的质量。反过来也说明：它的天花板可能还没摸到，因为采样预算给得很少。

跟 Claude 正面比的那一节，才是全文重点

报告里最有信息量的部分是第 4.1 节对 Claude 的横向比较。Anthropic 在 2026 年 8 月公开过 Claude 自主设计 binder 的结果（1320 个设计、354 个有活性），靶点跟这次有 6 个重叠。

比较结果：

  • 中位 KD：6 个共同靶点里，Pallatom2 在 5 个上更低
  • 最低 KD：6 个里 4 个更低
  • 合并活性率：44.1%（82/186）vs 32.8%（197/600），6 个靶点里 5 个更高

这里必须打个折：Claude 那边的样本量大得多（600 vs 186），而且两边的靶点定义、表位选择、BLI 实验条件未必完全一致。报告自己也写了「即使不把那些区间当成实际执行量，采样规模差了一到三个数量级」。跨实验室的亲和力比较，永远只能当参考。

但有一件事是可比性相对强的：每靶采样量。Pallatom2 用 728–2,400 个样本拿到 44.1%，Claude 用更大的预算拿到 32.8%。如果这个差距在更大规模上还成立，那它就指向了「生成质量」而不是「采样宽度」。

三个延伸用法，比主结果更有意思

报告不止做了 de novo 设计，还演示了三种「改造已有设计」的用法。这三段对实际做项目的人价值更高。

界面迁移（structural fast-follow）：拿一个已知的结合界面当模板（这里是 BC40 抗 BCMA 的界面），让模型沿这个界面的几何关系设计新序列。6 个设计里 5 个有活性，跟起点的序列同一性只有 12.5%–37.3%，最优的 252.1 pM，结合速率跟起点接近。这相当于做「专利绕开」——功能保住，序列换掉。

亲和力成熟：对 TNFα 的两个起点 binder 做部分扩散，23 个变体里 21 个有活性，最高把亲和力提到 7.57 倍。

纳米抗体救活：一个无活性的 de novo nanobody，通过重塑 CDR 相关的界面，变成两个活性变体，4.31 nM 和 5.93 nM。这件事意义不小——纳米抗体是难做的分子形式，能救活一个死设计，说明模型学到的是界面物理，不是序列记忆。

还有一条更边缘的：D 型（镜像）binder。对 4 个 L 型靶点设计 D 型结合子，用 AF3 预测 L 型对应物再手动镜像，主链 RMSD 落在 0.65–0.95 Å。D 型蛋白抗蛋白酶降解，是做口服多肽和长效分子的一条路。这里只是计算示例，没有湿实验。

报告自己承认的短板

这份报告的可信度，很大程度上来自它愿意把失败写出来。三件事：

界面置信度是瓶颈。 筛选要同时过三关：全原子 RMSD ≤ 2.5 Å、最小跨链 ipAE ≤ 1.5 Å、binder pTM ≥ 0.8。报告拆开看通过率，min ipAE 在 10 个案例里 9 个是最难的那关。TNFα 只有 5% 通过、VEGF-A 13%、SC2RBD 18%——对比同样候选集的 RMSD 通过率 33%/60%/47%、pTM 通过率 59%/65%/79%，差了不止一个量级。

apparent KD 不等于真 KD。 作者原话是：BLI 测的表观亲和力，还需要特异性、稳定性、聚集倾向、靶点依赖功能的补充表征，「实验结构才能验证设计的原子接触是否真的成立」。全部 210 个候选，没有一个做了共晶或冷冻电镜。

训练数据是 AFDB + TED 的预测结构。 不是 PDB 实验结构。这意味着它的「真实感」上限被 AFDB 本身限制。作者的一个观察是：不做 ProteinMPNN 重设计，模型的氨基酸分布反而更接近 UniProt 天然分布（报告 Fig. 9b）。这算个反直觉的发现，但同样没有消融支撑。

不开源，这一条必须写清楚

这是很多人会误判的地方。Pallatom2 公开的是：

  • 58 页技术报告（方法、采样预算、BLI 原始曲线、失败归因）
  • 部分活性 minibinder 的序列与实测 KD（补充表 S5）
  • 计算示例与结构图

没有公开的：模型权重、训练代码、推理代码。而且报告明确写了一句：纳米抗体、BCMA minibinder、IL-7RA minibinder 三类的序列「现阶段不披露」。BCMA 那段恰好是全文最漂亮的界面迁移结果（252.1 pM、12.5–37.3% 同一性）——最想要复现的部分，序列拿不到。

唯一能拿到的工具是 Lévin Harness，一个蛋白设计的 Agent 框架（https://github.com/levinthal/levin-harness ，2026-09 建库、11-07 仍在更新，48 stars，license 显示 NOASSERTION）。它是流程编排层，不含模型。

所以：「先看报告，再决定要不要等权重」是合理姿势；「下载来跑」现在做不到。

适用场景

  • 难靶点的 binder 设计：尤其是界面置信度是瓶颈的那些（TNFα 这类），它的条件控制允许你直接指定必须保留/避免的接触，比纯骨架生成多一层抓手。
  • 专利绕开（fast-follow）：已有抗体或 binder 的界面几何已知，要换一套序列但保住结合模式，这是报告里最实用的一段。
  • 亲和力成熟：手上有个弱 binder，用部分扩散在局部做优化，不需要重新来一遍设计。
  • 救活死设计：表达出来了但不结合，先试界面重塑，比重新设计一轮便宜。
  • 大组装体/长链：1600 残基单链、C3–C10 对称组装，这个尺度很多开源模型做不到。
  • D 型/非天然手性分子：想做蛋白酶抗性分子，这条线目前公开工作很少。

不适用场景

  • 马上要跑模型：权重没放出来，现在只能用报告里的结果做决策参考。
  • 需要实验结构验证的结合模式：全部是 BLI 表观亲和力，没有结构验证。
  • 把 53.3% 当成项目成功率：真实项目里还要叠加表达率（74/284 失败）、纯化、稳定性、免疫原性。
  • 小分子或化学相关任务：这是蛋白/多肽 binder 模型，不吃 SMILES，跟 CheMeleon、Mol-1 那条小分子线完全不同。
  • 需要第三方独立复现的评测：目前所有数字都来自同一个团队的同一次实验，没有外部复现。

避坑

  • 别写「开源」。权重、代码、训练数据三样一个都没有。公开的是报告 + 部分序列。
  • 别把 apparent KD 写成 KD。尤其 3.96 pM 这个数，是 BLI 表观值，不是溶液平衡解离常数。
  • 别把 53.3% 当成整体成功率。分母是「做完 BLI 的 210 个」，不是「全部 284 个」，更不是「所有生成样本（12,428 个）」。
  • 注意「9 个靶点」和「10 个靶点」的区别。计算筛选的跨方法对比是 9 个靶点（BCMA 缺席，因为它是界面迁移不是 de novo）；湿实验是 10 个靶点。混着写会出错。
  • Claude 对比要标注不对等。采样预算差一到三个数量级，靶点/表位/实验条件也未必一致。
  • 报告日期看两处：PDF 首页写 November 6, 2026，GitHub 首次提交是 11-06T03:21Z，11-07 还在改图。写「11 月 6 日发布」是安全的。

成本 / 时间

  • 报告：58 页 PDF，50MB，直接下：https://github.com/levinthal/Pallatom2-techreport
  • 这轮实验的真实成本结构：12,428 个生成样本 → 284 个进表达 → 210 个进 BLI → 112 个阳性。也就是从「生成」到「测到结合」的漏斗大约是 1% 量级（112/12428 = 0.9%）。
  • 湿实验开销：284 个候选的表达 + 纯化 + BLI，按常规 CRO 报价，这是几十万人民币量级的投入。这是这份报告最贵的部分，也是最难被复现的部分。
  • 如果你的项目要跟进：先算清楚自己的表达成功率。报告里疏水性是主因（OR 2.07），设计阶段就把 GRAVY 卡住，比事后补救便宜得多。

行动建议

  1. 把报告第 4.1 节和第 6 节先读。4.1 是湿实验全景和 Claude 对比，第 6 节是作者自己的限制陈述。这两节决定你要不要信它。
  2. 盯权重。这家公司上一代 Pallatom 曾经被英伟达列进推荐模型名单，商业化路径是平台服务而非开源。Pallatom2 会不会放权重，看它下一轮融资和产品发布节奏。
  3. 别急着换工具链。如果你现在用 RFdiffusion + ProteinMPNN + AF3 的组合，短期内最实际的改法不是换模型，是在筛选环节加上 min ipAE 这一关——报告显示这是最能区分「自信的错」和「真的对」的指标，而且它不需要新模型就能算。
  4. 看这条线的走向。2026 年下半年蛋白设计已经分出两条明确路线：一条是把全原子/全模态塞进一个大模型（BoltzGen 5 亿、RFD4 4.4 亿），一条是把架构做省、把采样效率做高（Pallatom2 6590 万）。这份报告是后者的一个强证据点——但它还没被第三方复现，先当参考，别当结论。

参考来源

（本文基于多家媒体转述整理。）

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